Якщо матку вважати колискою світу, тоді яєчники є сховищами родинного генофонду.

З курсу шкільної біології ми пам’ятаємо, що один плід жіночої статі в утробі матері має приголомшливу максимальну кількість фолікулів-близько 9 000 000. Це населення трьох мегаполісів типу Києва!

Закладка цього величезного потенціалу проходить у 8-12 тижнів вагітності. Недарма ще в давні часи говорили, що під час вагітності жінки репродуктивне здоров’я закладається на два покоління наперед – для дітей та онуків!

До моменту народження дівчинки в її яєчниках залишається в середньому 2 000 000, трохи менше, ніж населення одного Києва.

До моменту настання перших місячних (менархе) кількість фолікулів стає ще меншою – близько 400 000. Три Києва перетворюються на населення Франківська, Коломиї та Калуша разом взятих. Це в однієї дівчинки-підлітка!

Якщо врахувати, що в одному менструальному циклі овулює 1, максимум 2 домінантних фолікула, то цього запасу мало би вистачити не на одне життя. Але не все так просто. Хоча природа є настільки мудрою, що передбачила практично всі загрози.

Лікарі добре розуміються на природних процесах. Профілактичні огляди у гінеколога орієнтовані, в першу чергу, на моніторинг стану шийки матки та молочних залоз, тобто на попередження та вчасне виявлення онкозахворювань.

Про репродуктивний потенціал прийнято згадувати радше ретроспективно, у контексті його погіршення зі збільшенням віку пацієнтки. У сучасних умовах раціонально змінити підходи та не розподіляти відвідувачок жіночих консультацій на категорії «вагітні–невагітні» та «планує–не планує вагітність». Будь-яка жінка репродуктивного віку має розглядатися з позицій можливої подальшої вагітності, навіть якщо не замислюється над цим або вже мала пологи.

Оцінка індивідуального репродуктивного потенціалу має бути зрозумілою гінекологам жіночих консультацій. Крім того, про це важливе питання має знати та бути зацікавленою в перевірці сама жінка.

Соціальні та економічні важелі сьогодення провокують відкладання вагітності інколи на невизначений термін. Тож певний час жінка відвідує гінеколога з абсолютно інших міркувань, не цікавлячись можливими фертильними ризиками. Особливо, коли бачить висновок профогляду «здорова».

Тільки на прийомі репродуктолога, коли питання планування вагітності не вдається вирішити самостійно або одразу, починається розмова про «оваріальний резерв».

Оваріальний резерв спочатку використовувався репродуктологами не стільки для оцінки плідності, скільки для прогнозу відповіді яєчників на оваріальну стимуляцію.

Метою тестування оваріального резерву було виявлення пацієнток групи ризику передчасного виснаження яєчників, які більш ймовірно матимуть знижену відповідь на оваріальну стимуляцію та відповідно зменшений шанс на вагітність та живонародження.

Існують певні маячки (маркери) оваріального резерву, біохімічні та ультразвукові показники, які мають різну прогностичну цінність.

Для правильного тлумачення маркерів варто розуміти механізм росту (рекрутингу) фолікулів. Відомо, що для забезпечення домінування одного, в подальшому овуляторного, фолікула та отримання яйцеклітини найкращої якості щомісяця рекрутується та надалі регресує (атрезується) близько 1000 фолікулів.

При досягненні 35-річного віку в яєчниках жінки нараховується 25-70 000 фолікулів. Темп регресії пришвидшується при досягненні «критичної маси» у вигляді 25 000 запасних (примордиальних) фолікулів, що припадає в середньому на 37 років.

Проте 10% жінок не підпадають під вікові стандарти. Саме вони страждатимуть від передчасного виснаження яєчників до досягнення віку природної менопаузи.

На жаль більшість пацієнток звертається до репродуктолога зі скаргами на порушення менструального циклу, коли критично зменшеною або нульовою є не лише фертильність, але й ефективність використання допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

А було би доцільно визначати групи ризику задовго до проявів дисфункції. Для цього достатньо звертати увагу на анамнез (випадки ранньої менопаузи в родині, хіміотерапія, ендометріоми яєчників, видалення маткових труб) та ультразвукові ознаки невідповідності.

Гіпотетично шанс настання вагітності описується математично загальною кількістю фолікулів – фолікулярним пулом (total ovarian reserve, TOR). Тоді як справжній шанс проходження овуляції та запліднення відображає так званий функціональний оваріальний резерв (FOR), що складається з рекрутованих зріючих фолікулів.

Практичну цінність має не стільки резерв як такий, як його невідповідне до віку зменшення (diminished ovarian reserve, DOR). Проявом при зниженні фертильності та порушенні менструального циклу є передчасна або рання недостатність яєчників.

Попри те, що з віком відбувається прогнозоване зменшення кількості ооцитів, варіабельність плідності в межах жінок-одноліток може бути суттєвою. Відповідність оваріального резерву віку – поняття відносне. Маємо усвідомити, що вікових норм кількості антральних фолікулів або інших маркерів оваріального резерву просто не існує! Їхня кореляція з плідністю надто складна та неоднозначна. Натомість існує статистичний розподіл притаманних для цієї групи пацієнтів показників, який зазвичай хибно вважають віковими нормами.

Тому більш коректним є не стільки визначення кількості антральних фолікулів відповідно до віку, скільки до «норми резерву» загалом. Підрахунок кількості антральних фолікулів на УЗД є одним з найважливіших маркерів оваріального резерву.

Кількість антральних фолікулів є сумою їхньої загальної кількості в обох яєчниках (ASRM, 2015, критерії Bologna ESHRE, 2011). Антральні фолікули розподіляються на дрібні (2–5 мм) та великі (6–10 мм). Перші вибірково чутливі до гонадотропінів, але мають найбільшу гранульозоклітинну активність. Саме тому вони значно перспективніші у відповіді на оваріальну стимуляцію в програмі запліднення ін вітро ( екстракорпорального запліднення, ЕКЗ). Кількість дрібних антральних фолікулів корелює з ендокринними тестами оцінки оваріального резерву – визначенням антимюллерового гормону( АМГ), наприклад.

Крупніші фолікули виключно гонадотропінзалежні. Проте значна їх частина регресує при визначенні домінантного фолікула. Тож при попередньому оцінюванні великі фолікули мають гірший потенціал. Кількість великих антральних фолікулів більшою мірою корелює з оваріальним об’ємом та рівнем інгібіну, які самі по собі є менш точними предикторами оваріальної відповіді та прогнозу програми ДРТ.

Таким чином, до загальної кількості антральних фолікулів при УЗД відносять всі фолікули розміром 2–10 мм. Численні дослідження демонструють переконливу кореляцію кількості антральних фолікулів з успіхом програм ДРТ. Визначення норми оваріального резерву ґрунтується насамперед на цьому показнику. Понад 10 антральних фолікулів асоціюються з більшою частотою живонародження та меншою частотою самовільних викиднів (Maseelall P., 2009).

З іншого боку, менше 5 антральних фолікулів корелюють з високою частотою відміни циклів та більшими дозами гонадотропінів для стимуляції (Gibreel A., 2009).

З активним впровадженням в клінічну практику передімплантаційної генетичної діагностики ембріонів (PGD) стало достеменно відомо, що кількість яйцеклітин ( ооцитів), отриманих у програмах ЕКЗ, зворотньо корелює з рівнем ембріональних генетичних поломок. Зниження оваріального резерву є предиктором отримання не лише меншої кількості ооцитів при проведенні стимуляції. Але й серед отриманої кількості – меншої частки ембріонів хорошої якості (еуплоїдних), ніж при нормальному резерві у такому самому віці.

Вік >35 років традиційно асоціюється з передбачуваним збільшенням частоти хромосомної патології. Але нормальний резерв у старшому віці збільшуватиме шанс на вагітність у програмах ДРТ у порівнянні із середньовіковим. Так само як низький у молодому віці – зменшуватиме. Це і пояснює потенційно меншу частоту живонародження при отриманні невеликої кількості ооцитів, незалежно від віку.

Оваріальний резерв відображає три пов’язані між собою, проте різні наслідки: кількість яйцеклітин, їхню якість та репродуктивний потенціал.

Цікавий також оманливий вплив ендометріом на визначення оваріального резерву. Попри те, що кількість антральних фолікулів в яєчниках з ендометріомою зменшена у порівнянні зі здоровими, кількість ооцитів, отриманих при пункції у програмі ЕКЗ, є приблизно однаковою (Lima M., 2015). Враховуючи збільшений ендометріомою оваріальний об’єм, підрахунок антральних фолікулів може бути ускладненим, і в результаті кількість недооціненою.

Антимюллерів гормон (АМГ) виробляється переважно гранульозними клітинами преантральних і дрібних (2–5 мм) антральних фолікулів, тому значення його не завжди корелює із загальною кількістю фолікулів, в тому числі й великими антральними (6–10 мм). АМГ є гонадотропін-незалежним, і тому лишається відносно стабільним протягом менструальних циклів та між ними на будь-якому етапі репродуктивного віку. Загалом популяційні дослідження демонструють, що низький рівень АМГ асоціюється, проте не завжди точно прогнозує погану відповідь на стимуляцію, якість ембріонів і наслідки вагітності у програмах ДРТ.

Норму рівня АМГ більшість досліджень визначають у діапазоні від 1 нг/мл до 4 нг/мл (DSL ELISA). Відповідно менше значення показника можна вважати критерієм знижено резерву. Проте значення cutoff варіює в різних дослідженнях від 0,2 до 1,26 нг/мл із різним рівнем чутливості та специфічності для прогнозу низької оваріальної відповіді та відміни циклів.

Сучасна концепція прогнозу відповіді на оваріальну стимуляцію була змінена робочою групою POSSEIDON із категорії «поганий відповідач» на групи низького прогнозу. Згідно з цією класифікацією, до груп 3 та 4 низького прогнозу належать пацієнти до та після 35 років із низьким резервом, критеріями якого є АМГ <1,2 нг/мл та кількість антральних фолікулів <5. Два мультицентрових рандомізованих контрольованих дослідження, розподіливши пацієнтів у довгому (MERIT trial) та короткому (MEGASET trial) протоколах запліднення ін вітро, незалежно дійшли висновку, що рівень АМГ має більшу прогностичну цінність у визначенні оваріальної відповіді (Scott M., Fertil Steril 2015). Окремо варто згадати протилежну групу пацієнтів, адже оваріальний резерв не розподіляється лише на низький та нормальний. Безумовно, по відношенню до пацієнтів з кількістю антральних фолікулів >15, та рівнем АМГ >4 нг/мл використовують термін «високий оваріальний резерв». Його визначення вкрай важливе перед плануванням ЕКЗ через збільшений ризик синдрому гіперстимуляції. Репродуктолог має вжити запобіжні заходи у вигляді вибору певних протоколів стимуляції, призначення тригеру овуляції тощо. Варто наголосити, що високий оваріальний резерв не є синонімом полікістозних яєчників. Адже за критеріями Rotterdam полікістозними є яєчники з кількістю антральних фолікулів більше 12 в кожному. З іншого боку діагноз СПКЯ обов’язково вміщує в себе критерії високого оваріального резерву та відповідних ризиків.

Отже, тестування оваріального резерву має сенс у двох напрямах: планування оваріальної стимуляції у програмі ДРТ та визначення категорії ризику передчасної недостатності яєчників. Пацієнтам останньої групи доцільно провести більш ретельну оцінку анамнезу та можливих фертильних ризиків, і за їх наявності обговорити питання планування родини із залученням репродуктолога.

Дорогі жінки, робіть усе вчасно. Не пропустіть свій шанс стати мамою! Пам’ятайте, що до репродуктолога можна звернутися не тільки для лікування безпліддя шляхом ДРТ, але й за кваліфікованою порадою щодо планування життя в майбутньому.

Наступна публікація

Записатись на консультацію